1999-2010

Vào những năm đầu của sự nghiệp, Parrilla xuất hiện trên nhiều phim điện ảnh bao gồm Very Mean Men (2000), Spiders (2000), và Frozen Stars (2003). Cô ra mắt công chúng phim truyền hình năm 1999, qua bộ phim truyền hình dài tập Grown Ups của đài UPN. Năm 2000, cô tham gia dàn diễn viên của bộ phim truyền hình hài kịch Spin City của đài ABC, với vai diễn Angie Ordonez trong một phần. Cô ngừng tham gia phim này năm 2001. Sau đó cô tham gia cùng Donnie Wahlberg và Neal McDonough trong phim ngắn tâm lý tội phạm Boomtown, cô nhận được giải thưởng Imagen Award cho đề cử Diễn viên phụ xuất sắc nhất nhờ vai diễn khắc họa nhân vật Teresa, một nhân viên y tế. Sau khởi đầu thành công, Boomtown bắt đầu gặp khó khăn, và nhân vật của Parrilla trở thành một sai lầm kinh điển khi đã gắn nhân vật này chặt chẽ hơn với chương trình. "Boomtown" đã bị hủy sau khi công chiếu hai tập đầu mùa thứ 2.

Parrilla tham gia với vai trò diễn viên khách mời trong một vài chương trình truyền hình tâm lý khác, bao gồm JAG, Six Feet Under, Covert Affairs, Medium, The Defenders và Chase. Trong NYPD Blue, cô xuất hiện với vai diễn định kỳ là Viên cảnh sát Janet Grafton năm 2004. Năm 2005, Parrilla cũng xuất hiện với vai trò diễn viên khách mời định kỳ trong chuỗi phim truyền hình dài tập 4 mùa của đài Fox với nhân vật Sarah Gavin, một điệp vụ của bộ phận đối phó với khủng bố. Sau chỉ 6 tập, Lana trở thành diễn viên chính thức của dàn diễn viên, nhưng trong tập thứ 13, nhân vật của cô đã ngừng xuất hiện sau khi nhân vật này cản trở sự thăng chức của một nhân vật khác từ Đội trưởng CTU tạm thời lên chính thức Michelle Dessler (Reiko Aylesworth).

Năm 2006, Parrilla tham gia chuỗi phim truyền hình Windfall của đài NBC cùng Luke Perry, trước đó cũng từng đóng vai Sarah Wynter của 24, và vai Jason Gedrick cùng Parrilla trong Boomtown. Năm 2007, cô tham gia mùa 3 của phim Lost thuộc đài ABC với vai diễn khách mời, Greta trong tập "Greatest Hits" và "Through the Looking Glass". Năm 2008, cô có được vai diễn chính trong bộ phim The Double Life of Eleanor Kendall của Lifetime, vai diễn của cô là nhân vật Nellie, một người phụ nữ đã ly hôn bị cướp mất danh tính. Cũng trong năm 2008, cô tham gia bộ phim truyền hình dài tập mùa hè Swingtown của đài CBS với vai diễn Tina Decker, một người phụ nữ là một trong số những cặp đôi Swinging. Năm 2010, Parrilla có một vai diễn chính trong bộ phim dài tập được sản xuất bởi Jerry Bruckheimer của đài CBS, Miami Medical, bộ phim được chiếu trong thời gian ngắn cuối năm 2009-10 trước khi bị dừng lại vào tháng 7 năm 2010. Windfall, Swingtown và Miami Medical cũng đều bị dừng lại sau 13 tập.

2011--hiện tại

Vào tháng 2 năm 2011, cô được nhận với vai diễn Thị trưởng Regina Mills/Hoàng hậu độc ác, của bộ phim tâm lý kịch tính viễn tưởng dài tập Once Upon A Time được biên kịch bởi Edward Kitsis và Adam Horowitz. Bộ phim ra mắt công chúng vào tháng 10 năm 2011. Tập đầu tiên đã đạt được 12.93 triệu lượt xem và đạt được sự đánh giá/chia sẻ là 4.0/10 từ khán giả trong lứa tuổi 18-49 trong thời gian chiếu mùa đầu tiên, nhận được nhận xét tích cực và sự ưa thích thì các nhà bình luận.

Sự thể hiện của Parrilla cũng nhận được nhiều nhận xét tích cực từ các nhà bình luận. Trong năm 2012 và 2013, cô được nhắc đến là một người được đề cử khá hứa hẹn với giải thưởng Emmy Award cho đề cử Diễn viên nữ phụ nổi bật nhất trong chương trình truyền hình kịch tính, dù cô không nhận được đề cử. Cô đã thắng giải TV Guide Award cho đề cử Diễn viên phản diện được yêu thích nhất và giải ALMA Award cho đề cử Diễn viên nổi bật nhất trong phim truyền hình dài tập kịch tính năm 2012. Parrilla cũng nhận được một đề cử cho Diễn viên nữ phụ ấn tượng nhất của truyền hình từ giải thưởng 38th Saturn Awards. Nhờ có vai diễn trong Once Upon a Time, Parrilla đã nhận được một số lượng lớn người hâm mộ quanh thế giới và tiếp tục tham gia các sự kiện gặp gỡ người hâm mộ.